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PVP在医药中的应用

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  • 发布时间:2020-06-08 10:58
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【概要描述】  聚乙烯吡咯烷酮作为当今三大主要合成药物辅料之一,在医药中主要用作片剂、颗粒剂的粘合剂(干法与湿法),药物薄膜包衣或成膜剂,延长药效时间的缓释剂、延效剂、控释剂,针剂的助溶剂或分散稳定剂,难溶药物的共沉淀剂,胶囊助流剂,崩解剂及眼药助剂等。

PVP在医药中的应用

【概要描述】  聚乙烯吡咯烷酮作为当今三大主要合成药物辅料之一,在医药中主要用作片剂、颗粒剂的粘合剂(干法与湿法),药物薄膜包衣或成膜剂,延长药效时间的缓释剂、延效剂、控释剂,针剂的助溶剂或分散稳定剂,难溶药物的共沉淀剂,胶囊助流剂,崩解剂及眼药助剂等。

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      聚乙烯吡咯烷酮作为当今三大主要合成药物辅料之一,在医药中主要用作片剂、颗粒剂的粘合剂(干法与湿法),药物薄膜包衣或成膜剂,延长药效时间的缓释剂、延效剂、控释剂,针剂的助溶剂或分散稳定剂,难溶药物的共沉淀剂,胶囊助流剂,崩解剂及眼药助剂等。以下作详细介绍。


        I 片剂、颗粒剂的粘合剂(干法与湿法)


        药物片剂应有一定的机械强度以使其经受住在生产、运输、分装过程中碰撞、摩擦时不致破碎;同时,在服用后还需要迅速在消化道中崩解,释放药物。解决这一问题的关键就是要选择理想的粘结剂。由于PVP具有人体相容性好,无毒,粘结能力强,溶解性好,无论是湿法制粒后压片,还是干法制粒后压片或者直接压片工艺,PVP都能够满足以上两点要求,因此,目前已为各种药品片剂的生产所采用。PVP在片剂中的用量一般为1%~5%,使用浓度一般为0.5%~5%。由于PVP具有优异的水溶性,也可以溶解于乙醇等有机溶剂中,因此在绝大多数处方中都适用,特别是对于一些热敏、水敏及易挥发药物,利用PVP的醇溶液造粒,既解决了稳定性问题,保证了药品质量,又降低了干燥温度,缩短了干燥时间,提高生产效率。这方面的典型例子,如阿司匹林(Achidum Acetylsalicylicum)、氯地孕酮(Chlormadinone Acetate)、硝酸甘油(Nitroglycerinum)等。


        采用PVP与淀粉、羟丙基纤维素、蔗糖、微粉硅胶、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等可制成用于直接压片的黏合剂浆料,但是要注意水分含量,避免水分含量过高而导致粘结力过大,造成粘冲等使压片难以进行。此外,也常用聚乙二醇、木糖醇、甘露醇等作为增塑剂以提高压片效果及药片的机械强度。


        在泡腾片的制备中,PVP的应用也得到广大制药研究者的重视。泡腾片是含有碳酸氢钠和柠檬酸(也可用酒石酸等)作为主要泡腾剂的一类片剂,制备过程中不允许水分存在,但使用性上又要求应用水溶性的粘结剂,因此既溶于无水乙醇又溶于水的PVP就成了理想的粘结剂之一。


       用PVP作粘结剂制备泡腾片,具有可压性好,药片崩解溶解迅速,发泡作用强烈等优点。此外,在PVP基础上还开发出了PVP/VA共聚物继承了PVP的优良黏结性、可压性,同时又克服了PVP易吸潮的缺点,是目前制备泡腾片的最佳粘结剂,其使用量一般为2%~5%,使用浓度为5%~10%。


        PVP溶液粘度低,易喷雾,因此也尤其适合于喷雾造粒、流化床造粒,能够快速生成硬度高且无粉尘、粒度均匀的颗粒。在喷雾造粒时可先将干组分与PVP粉混合,再喷入其他液体组分;也可先制成PVP与其他组分的悬浮液,再进行喷雾干燥。这两种方式可以根据具体药物的特性,进行选择使用,最后得到可以直接用于压片的颗粒。


        国外用PVP作粘结剂的片剂品种很多,常用的有:阿司匹林、复方阿司匹林、阿司匹林VC泡腾片、扑热息痛、羟基保泰松、萘普生、维生素C、维生素B、复合维生素、二甲基四环素、青霉素V、头孢立新、心得舒、心得静、心得平、胰酶、己酮可可碱、潘生丁、胺碘酮、咪康唑、信地米松、氯地孕酮、复方泼尼松、二氯苯胺苯乙酸、复方硫酸亚铁、延效苯螺旋酮、苯磺酰胺、异搏定、阿米替林、复方茶碱等。


  下表1.1介绍了用PVP-VA64作干粘结剂的特点及其优点:

  下表1.2介绍了用PVP-K30作干粘结剂的特点及其优点:

 

II药物薄膜包衣或成膜剂


        PVP具有优良的粘结性、分散性以及成膜性,可以增强包衣对药物基材的粘着力;增加包衣悬浮液的稳定性,以避免色素的重聚和迁移;还可以防止药膜包衣在干燥过程中以及干燥环境中长久贮存而产生裂纹或者破碎。因此经常被用作固体药物的包衣成膜原料。一般被用来作为包衣成膜剂的PVP产品主要是PVP-K25、PVP-K30以及PVP-VA64这几类。需要注意的是,PVP-K25、PVP-K30具有易吸湿性,包衣时易产生黏结现象,成膜后也有吸湿软化的倾向,因此不能作为单一的包衣成膜剂使用,而应与纤维素醚类、丙烯酸树脂类成膜剂配合使用。此外,与聚乙二醇600合用可以增加弹性,加入适量的乙酰单甘油酸酯可以适当减小吸湿性。


        很多包衣制剂需要加入色素来改善制制剂的颜色,为了提升色素的分散效果,通常可以用虫胶和PVP来制备色素分散液,在喷雾和流化床涂膜设备中可以得到色泽均匀的涂层。如EudragitL30D-55肠溶包衣水分散液中,用PVP做色素分散剂,可以有效的防止分散相的聚集沉淀,避免色素迁移,使着色均匀。又如,借助于PVP的良好醇溶性,可以用10%PVP醇溶液作为水敏性片芯的内涂层
 

   下面举例介绍用PVP改进制备的药膜包衣液配方:

  (制备时,首先将甲组分与乙组分混合调浆研磨,然后在搅拌下加入剩余的甲组分,即可得到色素包衣悬浮液。

 

        由于PVP-VA64继承了PVP的一些优良的性质,比如溶解性、成膜性等,而且其玻璃化温度比PVP-K30低,吸湿性小,因此近年来,PVP-VA64在作为成膜剂使用的功能性添加剂中的应用越来越得到重视。例如在低粘度的HPMC膜中加入PVP-VA64,可以提高HPMC膜的塑性,增加膜的弹性和它与片芯的粘合性。且增加PVP-VA64的用量,还能达到改善物理性质的同时增加包膜光泽的效果。PVP-VA64做为成膜剂添加使用的良好性能总结如下表1.3由于PVP-VA64继承了PVP的一些优良的性质,比如溶解性、成膜性等,而且其玻璃化温度比PVP-K30低,吸湿性小,因此近年来,PVP-VA64在作为成膜剂使用的功能性添加剂中的应用越来越得到重视。例如在低粘度的HPMC膜中加入PVP-VA64,可以提高HPMC膜的塑性,增加膜的弹性和它与片芯的粘合性。且增加PVP-VA64的用量,还能达到改善物理性质的同时增加包膜光泽的效果。

 

PVP-VA64做为成膜剂添加使用的良好性能总结如下表:

III延长药效时间的缓释剂、延效剂、控释剂

 

        药物的可控释放是延长药物的作用时间,控制药物的作用强度的技术。PVP由于具有独特的生物相容性、无毒性、生物活性以及络合性,可与很多药物分子间产生缔合作用,因此被广泛地作为新型药物载体应用在缓释给药系统中。PVP的分子量及使用浓度可以影响其对药物分子的缔合程度,进而影响药物的延效和缓释效率。例如,通过研究PVP对扑热息痛的延效缓释作用发现,扑热息痛的溶解随溶液的黏度的增加减少,PVP的分子量和浓度都会影响溶液的黏度。采用PVP-K17、PVP-K30、PVP-K90分别制备1:9的扑热息痛分散体,PVP-K17的溶解速度最快,而PVP-K90的溶解速度最慢。


        有关研究指出,利用辐射聚合制备的两亲性马来酸化邻苯二甲酰化壳聚糖-PVP对油溶性药物吲哚美辛具有良好的负载作用,且随着两亲性马来酸化邻苯二甲酰化壳聚糖-PVP浓度的增加,吲哚美辛的负载量增大,最后趋于稳定;药物在聚合物载体中的释放明显慢于纯药物的释放。


        PVP能够降低胆固醇的溶解性,且降低值与PVP的浓度呈正比;而对于激素类药物如睾丸甾酮、孕甾酮、二乙胺乙烯雌酚等,随着PVP浓度的增加,其溶解性增加。


        除了对上述药物具有延效、缓释作用外,PVP溶液对青霉素、胰岛素、可的松、氯霉素、水杨酸钠、对氨基苯甲酸、普鲁卡因、苯巴比妥、磺胺噻唑等都有延效作用。

 

     IV针剂的助溶剂或分散稳定剂


        低分子量的PVP(K值为12,15,17)可在注射液中作为助溶剂或者结晶生长抑制剂,这种助溶作用主要是药物和PVP的缔合作用产生的。

 


        针剂或者液体制剂中采用PVP做助溶剂或者分散稳定剂的还有:土霉素、睾甾酮、黄体酮、磺胺噻唑、强力霉素、呋喃它酮、乙烯雌酚、脱脂大豆卵磷脂、别嘌呤醇、二苯基海因、环己烷氨磺酸盐等。


        在口服或者外用药物制剂中,PVP起助溶和分散稳定剂的例子也很多。如:用PVP-K25增溶制备扑热息痛糖浆,可减轻其苦味;PVP可提高蛋白酶的稳定性,防止口服液中糖类从液体中结晶析出。


        在粉针剂中,美国默克、夏谱、陶氏公司的利福平,辉瑞公司的强力霉素都加入有PVP。此外,在一些药物如布洛芬、苯妥英、甲氧苄氨嘧啶、磺胺类以及抗生素类药物中通常也加入有PVP作为分散稳定剂。

 

       V 崩解剂


        交联聚乙烯吡咯烷酮(cross-linked polyvinylpyrrolidone, 又称polyvinylpolypyrrolidone, PVPP)由乙烯吡咯烷酮单体在特定条件下交联聚合而成,是一种性质优良的高分子精细化工产品,也是近年兴起的一种新型药用辅料。


        PVPP在医药工业中被称片剂的三大“超级崩解剂”之一。可用作丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂的崩解剂。片剂的崩解大多是由膨胀作用、毛细管作用及片剂中空隙引起。PVPP具有高毛细管活性和优异的水化能力。加入PVPP片剂能够迅速地将水吸收到药片中,使内部溶胀压力超过药片的强度而迅速崩解。PVPP之间有着折叠分子链,当水或者水溶液渗入时迫使其伸长并分离。因此,PVPP是一种性质优良的高效崩解剂。


        一般情况下,PVPP在用作崩解剂时的添加量为1%~5%(w/w)之间。并且为了控制片剂及其组成颗粒具有良好的崩解速率,可以在压片前的任何阶段加入PVPP。PVPP作为崩解剂的优点如下表:

 

PVPP作为崩解剂的优点:

 

         VI难溶药物的共沉淀剂


        有许多疗效好的药物,由于在水中的溶解度很小,致使其生物利用度降低。提高这类微溶、不溶于水药物的溶解度和溶出速度是药剂研究和生产必须解决的问题。


        采用某些水溶性载体与药物共沉淀,可以提高药物的溶解度和溶出速度,提高疗效,减小使用剂量。这种共沉淀物是高分子(载体)对小分子(客体)的包合物,是一定形状、大小合适的小分子药物填充于一定形状、大小和结构的大分子(多为聚合物)空间而形成的“固溶体”。


        PVP可作为药物共沉淀剂的主要原因是利用PVP分子中的羰基O与难溶药物分子的活泼氢原子以氢键结合在一起,药物分子成为无定型的状态进入PVP大分子,并且不会改变PVP易溶于水的性质,从而抑制了难溶或不溶药物分子的结晶的生成和生长,而成为过饱和状态,从而大大提高了难溶或不溶药物的溶解度。PVP作为药物共沉淀剂的研究始于19世纪60年代,Tachibana首先报道了用PVP制备 -胡萝卜素水分散液,以提高 -胡萝卜素的溶解速度。随后灰黄霉素、利血平等药物与PVP的共沉淀物提高溶解度、溶解速度、吸收速度的研究报道屡见于文献。


        难溶药物在人体内溶解度的提高也相应地提高了药物的生物利用率。例如苯妥英是一种微溶药物,通常不能达到有效的血液浓度(10~15 g/mL)但当与PVP形成1:5的共沉淀物后,在pH=1.2的溶解介质中其浓度提高了2.3倍,在服用后不到2h就可以达到有效的血液浓度,而且其可达到的最大血液浓度也提高了2倍以上。


        改变PVP与药物的质量比可以调节共沉淀物的药物溶解速率。利血平的溶解速度受其晶体粒度的影响很大,当使用PVP与其共沉淀时,可以使粒径变得更小,从而增大其溶解度和溶解速率。而且PVP的比例越大,越有利于利血平的溶解,1:3的共沉淀物与1:6的共沉淀物的溶解速率分别是利血平的15倍和200倍,其溶解半衰期则分别为7min、0.5min和106min。PVP与甲氧苄氨嘧啶(TMP)的共沉淀可以提高TMP的溶出速度,实验表明,PVP:TMP为3:1的共沉淀物溶出最快。吲哚类生物碱阿吗啉在水中30℃时的溶解速率常数为0.023min-1,但是与PVP形成1:5的共沉淀物后不但在10min内使其溶解度提高38倍,而且其溶解速率常数提高了130倍,达到了2.99min-1。乙酸环己脲与PVP的共沉淀体系中,必须使PVP的含量达到70%以上时才能保证其无定型分散,达到快速溶解的目的,否则该药物会形成结晶,使其溶解速率降低。


        改变PVP的聚合度也可调节共沉淀物的药物溶解速率。一般来说,当PVP的聚合度增加时,药物溶出速率下降。例如以苯乙烯(ST)、磺胺甲恶唑(SMZ)和磺胺异恶唑(SIZ)分别与PVP-K15、PVP-K30、PVP-K90形成共沉淀物,他们的溶出速度V遵循VK15< VK30< VK90的规律。此外,双氢氯噻嗪、磺胺噻唑、氯霉素、地高辛、氯噻嗪、氢化可的松、强的松等与PVP形成的共沉淀物也遵循此规律,而硝苯吡啶和苯妥英则是例外。

 

PVP与某些难溶药物共沉淀物的药物代谢动力学结果试验见下表。
表1.5 PVP作为共沉淀剂使用效果

 

        在制药工业上,固溶物的制备通常采用混合物熔融挤出、混合工研磨、共沉淀、载体表面制粒或者是喷雾包埋等方法实现。利用PVP的作为共沉淀剂,可以发展一系列新的高效口服药剂。通常使用PVP-K25和PVP-K30作为共沉淀剂。

 

       VII胶囊助流剂


        胶囊剂可掩盖药物的不良气味,易于吞服;能提高药物的稳定性及生物利用度;还能定时定位释放药物,并能弥补其他固体剂型的不足,应用广泛。为了保证胶囊在胶囊充填机中顺利充填,在制备过程中通常要加入改善其流动性的助流剂。比如,对于一些质轻、堆密度低的粉末药物,通常可以加入1%~2%的PVP乙醇溶液制粒,改善其流动性。目前,国内外药物制剂领域中,采用PVP做助流剂制备胶囊剂的有环扁桃酯胶囊、丙吡胺胶囊、乙基罂粟碱长效胶囊等。

 

       VIII眼药助剂


        PVP具有亲水性,还有一定的润滑作用,其溶液有一定的黏性,但黏度又相对于其他增稠剂低,因此常用于眼药制剂中,可以适当增加眼药水剂的黏度,延长药物在眼内的停留时间,同时还可以减轻药物对眼的刺激性。


        在隐形眼镜中,PVP可作为接触眼镜的成分,增加其亲水性;此外,当前市场上销售的隐形眼镜消毒剂、润滑剂、清洗剂中一般也都含有PVP,用以减轻对隐形眼镜的磨损。PVP也可以用作水液性人工泪液眼药水的主要成分,举例如下:


 

 

 

 


 

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